大約有1-2%的阿爾茨海默病患者為常染色體顯性阿爾茨海默?。?/span>ADAD），主要由APP、PSEN1或PSEN2中任一基因的突變引起。幾乎所有的ADAD患者都屬于早發(fā)型，基本在65歲之前發(fā)病。世界上最大的ADAD遺傳家族是來源于哥倫比亞的1200人的家族，該家族成員普遍在四十歲左右出現(xiàn)癡呆癥狀。

麻省總醫(yī)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及亞利桑那大學(xué)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一名PSEN1突變攜帶者，這名攜帶者直到七十多歲才出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（MCI），比平均發(fā)病年齡晚了近三十年，這表明她對阿爾茨海默癥有極強(qiáng)的抵抗力。PSEN1基因突變的表型通常表現(xiàn)為淀粉樣蛋白β42（Aβ42）的過量產(chǎn)生，從而引發(fā)神經(jīng)退化和認(rèn)知能力的下降，中位發(fā)病年齡為44到49歲。

全外顯子組測序和全基因組測序顯示，該患者的APOE3基因（晚發(fā)型阿爾茨海默病的主要易感基因）中攜帶兩個罕見的Christchurch突變（R136S）。在該家族中沒有其他成員是APOE3 Christchurch（APOE3ch）基因突變的同源攜帶者，因此推測攜帶APOE3ch突變是推遲ADAD發(fā)病時間的必要條件。

由此，團(tuán)隊檢測了APOE3ch突變蛋白的功能。已有研究表明，APOE與硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）的結(jié)合是促進(jìn)淀粉樣蛋白β聚集（ADAD的臨床指標(biāo)）的必要條件。結(jié)果證實，APOE3ch蛋白的HSPG結(jié)合能力最低，其R136S突變可能是導(dǎo)致結(jié)合能力降低的原因。

團(tuán)隊使用APOE3ch R136S突變的多肽，免疫小鼠后得到了一組單克隆抗體。從這組抗體中發(fā)現(xiàn)了一個特異性單抗1343A，能減弱野生型APOE3與HSPGs的結(jié)合，這表明該抗體可以重現(xiàn)APOE3ch的保護(hù)作用。快序生物（Rapid Novor）的REmAb從頭測序服務(wù)確定了這種關(guān)鍵性單抗（1343A）的序列。

快序生物（Rapid Novor）的從頭測序服務(wù)能保證ADAD候選單抗100%的序列準(zhǔn)確度，從而為后續(xù)藥物的開發(fā)提供了保障。這種基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)測序技術(shù)可用于獲取任何抗體或蛋白質(zhì)的序列信息，有助于生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)、表征和驗證。獲得這些基本信息會拓寬我們對疾病發(fā)病機(jī)理的了解，促進(jìn)創(chuàng)新性治療或預(yù)防手段的開發(fā)。

靶向APOE3ch的抗體生成示意圖，使用快序生物REmAb從頭測序技術(shù)檢測了1343A 的完整氨基酸序列，為后續(xù)藥物的開發(fā)提供了保障

關(guān)注點：

1. 哈佛醫(yī)學(xué)院以及亞利桑那大學(xué)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了抵抗阿爾茲海默癥的生物標(biāo)志物APOE3ch，通過快序生物（Rapid Novor）的從頭測序技術(shù)，準(zhǔn)確地鑒定了治療ADAD候選單抗的序列。

2. 快序生物（Rapid Novor）的從頭測序技術(shù)能檢測關(guān)鍵抗體的一級氨基酸序列，為后續(xù)藥物的開發(fā)提供了保障。

參考文獻(xiàn)：

Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683.