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Clin Cancer Res | 外周血質(zhì)譜技術(shù)評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤MRD監(jiān)測(cè)的突破性臨床發(fā)布

2024-06-23

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是血液系統(tǒng)的第二位常見(jiàn)惡性腫瘤,其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞,由骨髓漿細(xì)胞異常增生造成,多發(fā)于中老年人。此外,骨髓瘤的治愈率極低,絕大多數(shù)MM患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)。多發(fā)性骨髓瘤患者會(huì)分泌一種具有個(gè)體特異性的高濃度免疫球蛋白-M蛋白,血液中M蛋白的濃度可以反映骨髓瘤患者的發(fā)病和治療情況。M蛋白序列具有個(gè)體異性,因而只有通過(guò)蛋白測(cè)序獲得其序列,才能實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)性化監(jiān)測(cè)。


2024年1月,快序生物與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所安剛團(tuán)隊(duì)在Clinical Cancer Research(IF=11.5)上合作發(fā)文“Monitoring minimal residual disease in patients with multiple myeloma by targeted tracking serum M-protein using mass spectrometry (EasyM)”。該研究在國(guó)內(nèi)首次證實(shí)EasyM蛋白質(zhì)譜技術(shù)可以識(shí)別MM患者血清M蛋白的特異序列,并將其作為MM特異性腫瘤分子標(biāo)記物進(jìn)行靶向定量追蹤,且具有與骨髓NGF檢測(cè)相比更優(yōu)的檢測(cè)靈敏度,為臨床微創(chuàng)監(jiān)測(cè)MM患者微小殘留病變(MRD)提供了一項(xiàng)新的選擇。


文中使用的EasyM技術(shù)是快序生物(Rapid Novor)歷時(shí)5年研發(fā)的成果,已經(jīng)拿到美國(guó)《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案》(Clinical Laboratory Improvement Amendments)認(rèn)證,可以作為獨(dú)立的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)給患者和藥企提供服務(wù)。


摘要

該研究以國(guó)家血液病縱向隊(duì)列-多發(fā)性骨髓瘤子隊(duì)列中56例新診斷MM患者為研究對(duì)象,使用EasyM蛋白質(zhì)譜技術(shù)分析了56例MM患者的447份血清樣本中的M蛋白。將EasyM技術(shù)與現(xiàn)有的MRD監(jiān)測(cè)技術(shù)相比,其中包括血清免疫固定電泳(IFE)、骨髓多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)(MFC)和二代流式細(xì)胞術(shù)(NFG),發(fā)現(xiàn)在其他檢測(cè)方式結(jié)果為陰性的時(shí)候,EasyM仍能在一些患者外周血清中檢測(cè)到殘存的M蛋白。表明EasyM是一種高度敏感的、微創(chuàng)的多發(fā)性骨髓瘤MRD監(jiān)測(cè)方法,可提前預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)與進(jìn)展。


結(jié)果

1. EasyM血檢流程

EasyM多發(fā)性骨髓瘤血檢分為M蛋白測(cè)序和個(gè)性化監(jiān)測(cè)兩個(gè)階段:

第一階段:僅需采取患者外周血,使用蛋白質(zhì)譜對(duì)每一個(gè)患者血清中的M蛋白進(jìn)行測(cè)序。

第二階段:得到患者個(gè)體特異性的M蛋白序列后,從中篩選出克隆型肽段(M蛋白的CDR序列中含有至少一個(gè)突變的肽段,可作為MM特異性腫瘤分子標(biāo)記物),通過(guò)靶向蛋白定量的方法,可對(duì)病程各個(gè)階段的患者的血清M蛋白進(jìn)行精準(zhǔn)定量,追蹤其濃度變化,實(shí)現(xiàn)對(duì)病情的監(jiān)測(cè)(圖1)。


圖1. EasyM多發(fā)性骨髓瘤血檢流程圖





2. EasyM追蹤檢測(cè)MM患者體內(nèi)M蛋白水平

在長(zhǎng)達(dá)兩年的時(shí)間跨度下,使用EasyM方法追蹤MM患者體內(nèi)M蛋白水平。與常規(guī)的血清檢測(cè)方法-血清蛋白電泳(SPEP)和血清免疫固定電泳(IFE),EasyM提供的M蛋白檢測(cè)靈敏度更高,可以更早、更準(zhǔn)確地檢測(cè)MM復(fù)發(fā)(圖2B)。在本次研究中,經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),如果M蛋白連續(xù)兩次檢測(cè)翻倍,或者單次檢測(cè)增加3倍,可作為復(fù)發(fā)的指標(biāo)。如圖2B所示,臨床反應(yīng)評(píng)估顯示,患者29 (P29)在T7時(shí)仍處于完全緩解(CR)狀態(tài),但是從T6到T7時(shí)間段, M蛋白明顯增加了3倍,提示有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而實(shí)際情況與EasyM預(yù)測(cè)的一致,P29患者在T7后4個(gè)月出現(xiàn)了疾病進(jìn)展(PD)。表明EasyM技術(shù)可以提前預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)。



圖2. EasyM追蹤檢測(cè)MM患者體內(nèi)M蛋白水平






3. MS-MRD與IFE、MFC-MRD和NGF-MRD方法比較

使用相同時(shí)間點(diǎn)采集的樣本進(jìn)行比較,MS-MRD與IFE相比,70.8%的樣本為MS-MRD和IFE雙陽(yáng)性,3.3%的樣本為MS-MRD和IFE雙陰性,25.7%的樣本為MS-MRD陽(yáng)性和IFE陰性,說(shuō)明MS-MRD的敏感性強(qiáng)于IFE。骨髓二代流式細(xì)胞術(shù)(NGF)作為MRD檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn),在骨髓NGF檢測(cè)為陰性的樣本中,有81.8%的樣本為MS-MRD陽(yáng)性。計(jì)算結(jié)果顯示,MS-MRD與骨髓多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)(MFC)和骨髓NGF相比,敏感性均為100.0%,特異性分別為1.9%和22.2%(圖3B,C)。表明MS-MRD與這些檢測(cè)方式相比,也具有更高的敏感性和檢測(cè)MRD陽(yáng)性患者的能力。根據(jù)ROC曲線獲得定量cutoff值,設(shè)置M蛋白百分比小于1.86%作為cutoff值后,MS-MRD的靈敏度和特異性都有相應(yīng)的提高。



圖3. MS-MRD與IFE、MFC-MRD和NGF-MRD方法比較






4. MS-MRD對(duì)預(yù)后的影響

將56例患者分為MS-MRD陽(yáng)性組(n=19)和MS-MRD陰性組(n=37),計(jì)算每組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)。MS-MRD陽(yáng)性組和陰性組的mPFS分別為20.6個(gè)月和61.8個(gè)月(圖4A)。MS-MRD陽(yáng)性組的mOS為55.7個(gè)月,MS-MRD陰性組的mOS未達(dá)到(圖4B)。上述結(jié)果顯示,MS-MRD陰性組的mPFS和mOS均明顯長(zhǎng)于MS-MRD陽(yáng)性組。


圖4. MS-MRD陽(yáng)性組和陰性組患者的PFS和OS


討論

該研究是國(guó)內(nèi)首次證實(shí)蛋白質(zhì)譜(MS)技術(shù)可以識(shí)別MM患者血清M蛋白的特異序列,并將其作為MM特異性腫瘤分子標(biāo)記物進(jìn)行靶向定量追蹤,且具有與骨髓NGF檢測(cè)相比更優(yōu)的檢測(cè)靈敏度,為臨床微創(chuàng)監(jiān)測(cè)MM患者微小殘留病變(MRD)提供了一項(xiàng)新的選擇,能提前發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的復(fù)發(fā)。



關(guān)注點(diǎn)

文中使用的快序生物(Rapid Novor)旗下原研首創(chuàng)產(chǎn)品EasyM?,已經(jīng)正式通過(guò)了美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心的嚴(yán)格審核,獲得臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案( Clinical Laboratory Improvement Amendments,簡(jiǎn)稱CLIA)認(rèn)證,可以作為獨(dú)立的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)給患者和藥企提供服務(wù)。

EasyM?是用于多發(fā)性骨髓瘤的一項(xiàng)創(chuàng)新血檢技術(shù),主要通過(guò)外周血進(jìn)行多發(fā)性骨髓瘤MRD(微小殘留病變)的動(dòng)態(tài)序列監(jiān)測(cè)。相較于現(xiàn)有臨床使用的有創(chuàng)骨髓穿刺的血檢方法,EasyM?采取的無(wú)創(chuàng)血檢既減少了對(duì)患者造成痛苦的風(fēng)險(xiǎn),其靈敏度也顯著提高。



想要進(jìn)一步了解EasyM技術(shù),請(qǐng)查閱相關(guān)文章鏈接:



參考文獻(xiàn):

Fan H, Wang B, Shi L, et al. Monitoring minimal residual disease in patients with multiple myeloma by targeted tracking serum M-protein using mass spectrometry (EasyM). Clin Cancer Res. Published online January 3, 2024.