單克隆抗體藥物

1975年Georges K?hler和César Milstein成功發(fā)明雜交瘤技術(shù)，該技術(shù)使得大規(guī)模制備單抗成為可能，奠定了單克隆抗體藥物發(fā)展的基礎(chǔ)。雜交瘤技術(shù)的原理是將免疫動(dòng)物的B淋巴細(xì)胞從臟中分離出來(lái)，然后將這些 B 細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞系融合，就可以得到既能產(chǎn)生抗體又能無(wú)限增殖的雜交瘤細(xì)胞（圖 1 – 上）。單克隆抗體由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生，因此高度均一、識(shí)別抗原的某一特定表位，與多克隆抗體相比，單克隆抗體具有特異性強(qiáng)，交叉反應(yīng)少，批次間差異低等優(yōu)點(diǎn)。迄今為止，已有超過(guò)100 種單抗藥物獲得FDA 的批準(zhǔn)，另外還有數(shù)百種正處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

多克隆抗體藥物

多克隆抗體的制備通過(guò)將抗原直接注入到動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行免疫，收集血液，再進(jìn)行抗原純化獲得（圖 1 – 下），其中抗原的選擇決定了抗體的特性?？乖梢允切‰?、病毒和細(xì)胞，通過(guò)激發(fā)自然免疫反應(yīng)，產(chǎn)生異質(zhì)抗體混合物，然后從動(dòng)物血清中提取，這些多克隆抗體能夠結(jié)合單一抗原上的多個(gè)表位，因此，與單克隆抗體藥物相比，它們對(duì)靶抗原的親和性更高，可放大低表達(dá)水平靶抗原的信號(hào)。由于多克隆抗體的內(nèi)在多樣性，它們對(duì)靶抗原的多態(tài)性具有更強(qiáng)的耐受性，例如當(dāng)靶抗原發(fā)生糖基化或其他翻譯后修飾時(shí)，仍然可被多克隆抗體識(shí)別。此外，與單克隆抗體藥物相比，多克隆抗體藥物的生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，但其主要缺點(diǎn)是較大的批次間差異。

多克隆抗體藥物曾經(jīng)被廣泛用于治療肺炎、猩紅熱和腦膜炎球菌性腦膜炎3，但隨著疫苗、抗生素和單克隆抗體療法的快速發(fā)展，再加上多克隆抗體藥物自身的局限性，多克隆抗體藥物的使用已經(jīng)逐漸減少。不過(guò)，目前仍有多種動(dòng)物源性的多克隆抗體藥物在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，比如抗蛇毒血清3，此外還有許多人源多克隆抗體藥物，例如破傷風(fēng)和巨細(xì)胞病毒病的預(yù)防劑，以及乙型肝炎藥物3

圖1. 單克隆抗體（上）和多克隆抗體（下）的制備生產(chǎn)流程。

快序生物：助力多克隆抗體藥物的開(kāi)發(fā)

抗體在生物技術(shù)、制藥和生命科學(xué)行業(yè)的應(yīng)用無(wú)處不在，然而多克隆抗體的一系列缺點(diǎn)有待改善，例如批次間差異，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大量需求，此外多抗混合物的鑒定也一直是難題，這些不足大大限制了從多克隆抗體庫(kù)中篩選開(kāi)發(fā)藥物。

為了開(kāi)啟多克隆抗體藥物研發(fā)的新時(shí)代，快序生物擁有多抗測(cè)序抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，此平臺(tái)建立在公司自主研發(fā)的抗體蛋白測(cè)序技術(shù)上，能夠直接從血清或多克隆混合物中對(duì)抗體進(jìn)行測(cè)序，進(jìn)而對(duì)多克隆抗體中的一個(gè)或多個(gè)抗體進(jìn)行重組表達(dá)，快序生物多抗測(cè)序抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的突破性技術(shù)可以將多克隆抗體的高親和性與單克隆抗體的穩(wěn)定性相結(jié)合。此外，多抗測(cè)序抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)還可提供抗體蛋白的翻譯后修飾信息，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，并通過(guò)重組表達(dá)提高抗體產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模和可重復(fù)性。

參考文獻(xiàn)

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3. Newcombe, C. & Newcombe, A. R. Antibody production: Polyclonal-derived biotherapeutics. Journal of Chromatography B 848, 2–7 (2007).